本文由1例高脂血症患者使用阿托伐他汀治疗引起横纹肌溶解不良反应的病例报告展开，结合国内外指南、临床研究与文献报告，探讨基因多态性对他汀类相关肌损伤的影响以及基于药物基因组学的临床监测要点与精准用药建议。
病例信息
患者，女，55岁，体重75kg，身高167cm，于2017年3月17日主因“服用他汀类药物2年，双下肢小腿瘀斑伴胀痛半月”入院。患者2年前因高脂血症规律口服阿托伐他汀（立普妥）1片 qd治疗。半月前无明显诱因出现双下肢小腿瘀斑，不规则片状，伴双下肢胀痛，活动时明显，伴麻木，不伴发凉等，逐渐加重，后影响患者走路、睡觉，无发热。患者于院外治疗，未予特殊治疗。半月来患者症状逐渐加重，来我院介入血管外科门诊，行小腿CT示：双下肢轻度水肿，查生化示：肌红蛋白 681.7ng/ml、肌酸激酶1007 IU/L，为求进一步诊治入院。患者既往无其他心脑血管及代谢系统疾病。根据患者病历特点，主治医师诊断双侧小腿横纹肌溶解基本明确，考虑可能与他汀类药物相关，予停用阿托伐他汀治疗，具体病因请临床药师会诊。
临床药师查阅患者病历并进一步询问患者情况，明确患者使用阿托伐他汀期间无剧烈运动或外伤史，亦无其他合并用药。鉴于患者发病时具有肌痛症状且肌酸激酶超过5倍正常上限伴肌红蛋白升高，无其他引起肌痛的病因和合并用药，停药后肌酸激酶降至正常，使用Naranjo Scale评价阿托伐他汀与横纹肌溶解不良反应相关性[8]，评分结果为7分（详见表1），故考虑横纹肌溶解很可能与使用阿托伐他汀相关。临床药师建议继续停用阿托伐他汀，进一步完善他汀类肌损伤相关基因OATP1B1 C521T基因型检测，明确遗传学因素对患者肌损伤的影响。考虑甲状腺功能减退者较易发生他汀相关肌病，建议患者完善甲状腺功能检测。
注：总分值≥9分，表明该药物与不良反应的因果关系为肯定的（definite），即具有客观证据及定量检测数据证实；总分值5~8分，为很可能有关（probable），即具有客观证据或定量检测结果支持；总分值1~4分，为可能有关（possible），即属于既不能够被充分证实，又不能够被完全否定的情况；总分值≤0，为可疑的（doubtful），即属于偶然的或基本无关联的情况。
主治医师采纳临床药师会诊意见和建议，完善OTAP1B1 C521T基因型及甲状腺功能检测以明确病因，检测结果为OATP1B1 C521T *1/ *1(TT，正常型)、甲状腺功能正常。患者予继续停用他汀类降脂药物，水化、利尿、纠酸、激素抗炎等治疗。患者双侧小腿肌肉疼痛、肿胀较前缓解、瘀斑明显减轻，复查肌酸激酶、血红蛋白逐渐恢复正常（患者入院期间主要生化指标变化详见表2），后患者部分小腿皮肤有破溃，予间断换药。患者病情平稳、可下地活动后准予出院，嘱患者逐步下地功能锻炼，按需换药，定期复查肌酸激酶、肌红蛋白等生化指标，按医嘱口服莫西沙星、迈之灵，酌情口服氨酚羟考酮止痛，并继续停用他汀类降脂药物。
讨论
他汀类肌损伤不良反应发生的机制尚不明确，影响该不良反应发生的因素较多。他汀类肌损伤不良反应随剂量增大而增加，并且随年龄的增长肌肉毒性相关症状加重，由于肌痛、肌无力等症状还可能进一步造成患者跌倒受伤、生物质量降低等不利影响。此外，低体重、女性、代谢综合征（甲状腺功能减退）、剧烈运动以及亚裔或非裔血统也是他汀类肌损伤的易患因素[9]。
遗传因素对于他汀类肌损伤不良反应的影响也是不容忽视的，目前最为明确的是SLCO1B1（编码OATP1B1转运蛋白）基因多态性对他汀类肌肉毒性的影响。SLCO1B1 C521T（rs 4149056）突变基因携带者的他汀类药物清除率降低，可能导致肌肉毒性增加。SLCO1B1基因多态性的影响对辛伐他汀已有高质量证据支持[10]，对其他种类的他汀药物也存在一定的影响，但影响程度不同。使用辛伐他汀、匹伐他汀或阿托伐他汀的患者中，SLCO1B1 C521T基因CC型携带者的血浆AUC显著高于TT型携带者，而此差异并未出现在使用普伐他汀或瑞舒伐他汀的患者中[11]。为此，对于使用辛伐他汀、匹伐他汀或阿托伐他汀患者，SLCO1B1 C521T位点为开始用药时的首要检测位点，若为突变基因C携带者，应格外警惕肌损伤不良反应的发生。但是，仍有部分如本病例报告中所述患者不携带SLCO1B1 C521T突变基因，也发生了严重的他汀相关肌损伤，提示SLCO1B1 C521T基因型不能完全预测他汀类药物的肌肉毒性，可能存在其他相关的基因突变。目前已有研究显示[12][13][14][15][16][17][18]，SLCO1B1 G388A（rs2306283）、COQ2（rs4693075、rs6535454）、HTR7（rs1935349）、CYP3A5（*3A）、ABCB1（rs1045642）、HLA-DRB1（*04:06:01）、HTR3B（rs2276307）等基因多态性也与他汀类的肌肉毒性相关，但相关证据尚不充足，尤其缺少中国人群的研究数据，未来可针对此类问题展开进一步研究。
对于因他汀类不良反应导致停药的患者，不推荐长期停药，重新使用他汀类降脂的获益高于不良反应风险。已有研究表明[19]，停用他汀类药物后血脂升高甚至反跳，可使心血管事件及死亡率明显增加。本病例报告中的患者高脂血症诊断明确，未来有继续服用降脂药物治疗的必要，出院后需关注血脂水平变化，换用肌损伤风险较低的普伐他汀、瑞舒伐他汀等，从小剂量开始恢复他汀类降脂治疗。若需要增加他汀类药物剂量时，可考虑在小剂量他汀类药物治疗的基础上联用依折麦布等其他降脂药，从而减少单独他汀类治疗的药物用量，减少相关肌病的发生风险。使用他汀期间，还应密切监测血CK，如再发生肌痛、肌无力等肌损伤症状或生化指标异常，应立即停药、及时就诊。
总结
患者开始使用他汀类药物治疗时，可首先检测是否携带易发生他汀类相关肌损伤不良反应的等位基因，对于携带者可优先选用肌损伤发生率较低的普伐他汀或瑞舒伐他汀等，同时采取更为积极的肌酸激酶监测，从而降低他汀类相关肌损伤的发生。此外，大规模基于中国人群的他汀类相关肌损伤不良反应的药物基因组学研究有待开展，从而发现能够预测中国人群不良反应发生的新基因型，进而制定更加适合中国人群的他汀类药物精准用药指南，为他汀类药物的安全使用提供更有针对性的个体化指导。
参考文献：
[8] 郑飞跃, 吴燕, 饶跃峰, 方红梅, 马珂. 诺氏评估量表在药物不良反应评价中的作用及实例分析. 中国药学杂志. 2012(08):650-652.
[9] Ramsey LB, Johnson SG, Caudle KE, et al. The clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline for SLCO1B1 and simvastatin-induced myopathy: 2014 update. Clinical pharmacology and therapeutics. 2014;96(4):423-428.
[10] Link E, Parish S, Armitage J, et al. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy--a genomewide study. The New England journal of medicine. 2008;359(8):789-799.
[11] Niemi M. Transporter pharmacogenetics and statin toxicity. Clinical pharmacology and therapeutics. 2010;87(1):130-133.
[12] Oh J, Ban MR, Miskie BA, Pollex RL, Hegele RA. Genetic determinants of statin intolerance. Lipids in health and disease. 2007;6:7.
[13] Puccetti L, Ciani F, Auteri A. Genetic involvement in statins induced myopathy. Preliminary data from an observational case-control study. Atherosclerosis. 2010;211(1):28-29.
[14] Ruano G, Thompson PD, Windemuth A, et al. Physiogenomic association of statin-related myalgia to serotonin receptors. Muscle & nerve. 2007;36(3):329-335.
[15] Wilke RA, Moore JH, Burmester JK. Relative impact of CYP3A genotype and concomitant medication on the severity of atorvastatin-induced muscle damage. Pharmacogenetics and genomics. 2005;15(6):415-421.
[16] Hoenig MR, Walker PJ, Gurnsey C, Beadle K, Johnson L. The C3435T polymorphism in ABCB1 influences atorvastatin efficacy and muscle symptoms in a high-risk vascular cohort. Journal of clinical lipidology. 2011;5(2):91-96.
[17] Sai K, Kajinami K, Akao H, et al. A possible role for HLA-DRB1*04:06 in statin-related myopathy in Japanese patients. Drug metabolism and pharmacokinetics. 2016;31(6):467-470.
[18] Ruano G, Thompson PD, Windemuth A, et al. Physiogenomic association of statin-related myalgia to serotonin receptors. Muscle & nerve. 2007;36(3):329-335.
[19] Shalev V, Chodick G, Silber H, Kokia E, Jan J, Heymann AD. Continuation of statin treatment and all-cause mortality: a population-based cohort study. Archives of internal medicine. 2009;169(3):260-268.
文章来源：个药联盟
作者：母光妍，向倩，胡琨，崔一民*（北京大学第一医院药剂科，北京，100032）