文章来源：个药联盟
作者：刘朝晖，阜外医院实验诊断中心
本文分享三则病例，进一步讨论氯吡格雷用药基因检测在辅助临床诊疗过程中所发挥的优势和局限性。
Number1
基因型检测（慢代谢）指导临床抗血栓治疗的成功案例
患者，男，69岁。
1) 病史：
2016年2月入院被诊断为冠心病、急性非ST段抬高型心肌梗死、心功能Ⅰ级（NYHA分级）、高血压病3级（极高危）。行经皮冠状动脉介入治疗（PCI），于左回旋支（LCX）中段放入1个支架。
2) 危险因素：
高脂血症8年，吸烟史长达40年（8支/天），饮酒史20年（50g/天）。
3) 第一次术后用药：
标准双联抗血小板治疗（阿司匹林100mgqd、波立维75mgqd）、阿托伐他汀钙片20mgqn、泮托拉唑钠肠溶胶囊40mgbid、单硝酸异山梨酯片20mgbid、苯磺酸氨氯地平片5mgqd、富马酸比索洛尔片5mgqd、培哚普利片6mgqd。
4) 第一次预后：
第一次PCI术后反复出现胸闷憋气，持续数秒钟可自行缓解。半年后胸闷程度加重，每次持续数分钟。2016年9月再次行PCI术，于左前降支（LAD）、第一对角支（LAD-D1）各放入1个支架，冠状动脉造影显示左旋支近段原支架通畅。
由于患者频繁的不良心血管事件，检测CYP2C19基因型为*2/*2，慢代谢型；血栓弹力图结果显示氯吡格雷抗血小板治疗效果临床可接受（血小板ADP抑制率35%），阿司匹林治疗效果正常（AA抑制率100%）。
5) 第二次术后用药：
因考虑血栓弹力图结果临床可接受，仍维持了标准的双联抗血小板治疗（阿司匹林100mgqd、波立维75mgqd）
6) 第二次预后：
第二次PCI术后间歇胸痛，持续数分钟可缓解，含服硝酸甘油有效；术后第4天出现胸前区疼痛、胸闷、无力，持续不缓解。急诊入院被诊断为亚急性冠状动脉支架内血栓形成。遂行急诊PCI术，冠状动脉造影显示LAD中段100%支架内狭窄，LAD-D1 100%支架内狭窄，采用球囊治疗，欣维宁持续泵入24h。LCX原支架通畅。但3天后因患者主诉剑突下堵塞感，再次行PCI术，冠状动脉造影见LAD、D1原支架内通畅可见夹层、LCX原支架血栓影、LCX原支架通畅继续，遂继续加强抗血小板药物治疗。
7) 调整用药方案：
换用新型P2Y12受体抑制剂—替格瑞洛和阿司匹林双联抗血小板治疗（替格瑞洛90mgbid、阿司匹林100mgqd），患者血栓弹力图结果显示替格瑞洛和阿司匹林抗血小板治疗效果均达标（血小板ADP抑制率85%，AA抑制率96%）。调药后病情稳定，无不良事件发生。
8) 病例总结：
对于氯吡格雷基因型为慢代谢的患者，依据临床药物遗传学应用协会（CPIC）最新指南（2013版）的建议，是将氯吡格雷更换为其它抗血小板药物（如替格瑞洛，普拉格雷），从而减少PCI术后的不良心血管病事件的风险。若临床能够在第二次术后用药时，综合血栓弹力图和氯吡格雷基因型的结果及时调整患者抗血小板用药，或许能够避免第二次术后血栓事件的发生。这不仅可以减少病人短时间内二次手术的心理和身体负担，更可以节约病人的医疗支出和节省紧张的医疗资源。
Number2
基因型检测（中代谢）指导临床抗血栓治疗的“进”与“退”
患者，女，56岁。
1) 病史：
2014年3月入院被诊断为冠心病，劳力+自发型心绞痛，高血压3级（极高危）。阵发胸痛1年多，冠脉CT显示右冠状动脉（RCA）远段中度狭窄，遂行PCI术，于RCA放入2个支架。住院期间血栓弹力图结果显示血小板ADP抑制率0%，AA抑制率0%。临床怀疑血栓弹力图结果异常，但并未复查。
2) 危险因素：
高血压10年、高脂血症5年、2型糖尿病10年。
3) 第一次术后用药：
标准双联抗血小板治疗（阿司匹林100mgqd、波立维75mgqd）、单硝酸异山梨酯片30mgqd8am、琥珀酸美托洛尔缓释片23.75mgqd8am、替米沙坦片40mgqd、西尼地平片5mgqd、盐酸曲美他嗪片20mgtid、泮托拉唑钠肠溶胶囊40mgbid、依卡倍特钠颗粒1gbid、瑞格列奈片1mgtid、瑞托伐他汀钙10mgqn。
4) 第一次预后：
患者术后半年后出现背部疼痛伴气短，多劳力或情绪激动时出现，服用速效救心丸见效1-2分钟缓解。2014年11月再次入院，冠状动脉造影术显示血管通畅。
由于患者频繁的不良心血管事件，检测CYP2C19基因型为*1/*2，中代谢型；血栓弹力图结果显示氯吡格雷抗血小板治疗效果差（血小板ADP抑制率0%），阿司匹林治疗效果正常（AA抑制率76%）。
5) 第一次调整用药方案：
2014年11月底，调整抗血小板药物更换为替格瑞洛（90mg bid），2014年12月初血栓弹力图结果显示替格瑞洛和阿司匹林抗血小板治疗效果均达标（血小板ADP抑制率78.6%，AA抑制率100%）。调药后病情稳定，遂出院。
6) 第二次预后：
患者服用替格瑞洛期间，间断出现过瘀斑，有时可见鼻出血。患者晨起时发生呕吐，意识不清醒，就诊于当地医院，将替格瑞洛减至45mgbid。2015年9月来我院行冠状动脉造影术，显示左冠状动脉主干（LM）开口50%狭窄，LAD中段斑块，RCA中段狭窄50%支架内。血栓弹力图结果显示ADP抑制率95%，AA抑制率51.5%。
7) 第二次调整用药方案：
由于患者介入术后已服用抗血小板药物持续1年半，停用替格瑞洛，继续其他药物治疗。
8) 病例总结：
对于氯吡格雷基因型为中代谢的患者，依据临床药物遗传学应用协会（CPIC）最新指南（2013版）的建议，是将氯吡格雷更换为其它抗血小板药物（如替格瑞洛，普拉格雷），但对于安全性终点事件（出血）应在调整或更换用药前充分评估。因此，对于氯吡格雷基因型为中代谢的患者，是采用维持原剂量，增加剂量，换药，还是三联抗血小板治疗，还有待进一步探讨。
Number3
基因型检测（快代谢）指导临床抗血栓治疗一定有效吗？
患者，男，51岁。
1) 病史：
2004年3月突发胸痛，被诊断为急性下壁心梗，溶栓治疗后行PCI术；2007年12月因胸闷憋气，住院一次仍维持药物治疗；2008年12月再次出现上述情况，入住我院后被诊断为冠心病、陈旧性下壁心梗、PCI术后、心功能Ⅰ级(Killip分级)。遂行PCI术，于RCA中段、RCA-PDA、LAD中段各放入1个支架。
2) 危险因素：
高脂血症10年，吸烟史长达30年（20支/天）。
3) 第一次术后用药：
标准双联抗血小板治疗（阿司匹林100mgqd、波立维75mgqd）、瑞德明40mgqd、合心爽30mgqd、倍他乐克片25mgbid、阿乐10mgqn、通心络0.52gtid、银杏叶胶囊0.5gtid。
4) 第一次预后：
8年后，2016年1月上旬因胸痛胸闷，后背部放散就诊于其他医院，冠状动脉造影提示三支病变，LAD开口90%狭窄、中段100%狭窄，RCA支架内100%狭窄，LCX70-85%狭窄，未行PCI术。2016年1月下旬，急诊入院行PCI术，在IABP支持下于RCA放入1个支架；术后当晚21点患者再发胸痛，再次行PCI术，于LAD放入1个支架。
5) 调整用药方案：
考虑患者频繁胸痛，冠状动脉三支病变，在2016年1月急诊入院时立即更换为新型P2Y12受体抑制剂—替格瑞洛和阿司匹林双联抗血小板治疗（替格瑞洛90mgbid、阿司匹林100mgqd）。换药后的血栓弹力图结果也证实了替格瑞洛和阿司匹林抗血小板治疗效果均达标（血小板ADP抑制率86.4%，AA抑制率93.4%）然而，患者术后检测CYP2C19基因型结果正常，为*1/*1，快代谢型。调药后病情稳定，遂出院。
6) 第二次预后：
2016年5月底入院例行PCI术后复查，行PCI术，于LAD中段、LAD-D1各放入1个支架，但LAD近段原支架畅通，RCA中段狭窄80%，采用球囊扩张治疗。患者术前检测易栓三项结果显示，AT-Ⅲ活性120%，PS活性155%，PC活性148%，其他凝血指标正常；术后检测血栓弹力图结果显示ADP抑制率100%，AA抑制率100%，提示血小板功能学检查正常。所以，仍维持替格瑞洛和阿司匹林双联抗血小板治疗方案。患者病情稳定后，出院。
7) 病例总结：
对于氯吡格雷基因型为快代谢的患者，依据临床药物遗传学应用协会（CPIC）最新指南（2013版）的建议，应遵照氯吡格雷说明书所推荐的剂量，不需要换药。但对于此例病人，尽管在第二次PCI术后，已经将氯吡格雷更换为替格瑞洛，而且血小板和凝血功能学检测均未提示有血栓的风险，但仍然进行了第三次介入治疗。这由此提示我们，对于反复进行介入治疗的患者，除了从基因，血小板，凝血等方面分析，还应考虑其他因素（如自身抗体，介入手术等）对不良事件的影响。
Number4
临床实践经验
1) 慢代谢危急值提醒
对于氯吡格雷基因检测结果为慢代谢的患者，我们会在第一时间电话通知临床并告知患者基因异常结果。从而达到提醒医生重点关注此类患者，并帮助临床制定个体化抗血小板治疗方案。
2) 临床沟通
通过有计划的开展继续教育，病房宣讲，电话咨询，调查问卷等多种形式，我们始终保持与临床紧密沟通。以求了解各个病房对基因项目的开单原则，抽血时间，调药策略，以及相关临床问题。
3) 开单重复提醒
对于多次入院的患者，我们联合我院信息中心在医生工作站设置了基因检测项目开单重复提醒功能，对于曾在本院做过基因检测的患者，系统自动弹出历史结果告知临床。一方面可以协助临床更早干预，另一方面为患者节省了二次检查的费用。
总结
目前尚不推荐对所有的冠心病患者进行常规的基因检测，临床上绝大多数服用氯吡格雷的患者临床疗效非常显著，因此对需要进行氯吡格雷基因检测的患者需要一定的选择性。对于症状持续发作，心血管风险不断增加，而且预后较差的患者，包括对接受风险高的广泛冠状动脉病变和复杂病变形PCI治疗的患者，在开始用氯吡格雷之前，可以应考虑进行基因检测，有助于明确是否存在携带氯吡格雷低功能代谢基因。
我中心开展基因检测始终保持从临床和科研两方面考虑问题。一是从临床工作入手，站在临床医生和患者的角度上，从如何能够让医生更加理解基因检测的意义并运用到病人身上，最终使病人获益的层面，从而实现科室的自我价值。另一方面，则需要收集多方面多角度的的临床信息，主要包括血小板功能学指标、基因位点信息、血液常规项目检验信息、特殊项目检验结果（如自身抗体检测等）、随访信息、介入手术信息等等，以期运用这些要素建立抗血小板个体化治疗的风险预测模型，从而帮助临床筛查高危患者，制定更加合理的个体化抗血小板治疗策略。