01.黑色素瘤
黑色素瘤通常指恶性黑色素瘤，是一种由皮肤和其他器官黑色素细胞产生的肿瘤，起源自胚胎期神经脊，多发生于皮肤，也可见于黏膜和内脏[1]。黑色素瘤高发于成人，皮肤白皙的白种人发病率高，且近年来以每年3%~7%的比例递增，在美国肿瘤学年会（ASCO）的报道中，恶性黑色素瘤已成为发病率增长最快的恶性肿瘤之一[2]。深色皮肤的亚洲人和非洲人发病率较低，我国人群好发于肢端皮肤，如足底、足趾、手指末端和甲下等部位。与其他实体瘤相比，黑色素瘤致死年龄更低、治疗率低且预后较差。
02.BRAF与黑色素瘤
黑色素细胞发生DNA损伤为恶性黑色素瘤的基本病因，但关于黑色素瘤的病因尚未完全清楚。肤色白皙、长期日光暴晒、有黑色素瘤家族史或黑色素瘤病史等均是黑色素瘤的危险因素。此外，基因突变与黑色素瘤的发生存在相关性，大约50%的黑色素瘤患者BRAF基因存在突变。BRAF基因位于人类7号染色体长臂上，编码RAF家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，作用于MAPK/ERK信号通路，从而影响细胞的分裂增殖与分化。正常情况下BRAF蛋白需由RAS激酶磷酸化激活，而BRAF基因突变后无需上游激活指令则可使BRAF蛋白处于激活状态，从而使肿瘤细胞分裂增殖，其中以BRAF V600E突变最为常见。
图 1 MAPK信号通路
03.BRAF抑制剂治疗BRAF阳性突变黑色素瘤
美国食品药品监督管理局（FDA）于2011年8月批准维莫非尼上市，用于BRAF突变进展期黑色素瘤的治疗。同时，维莫非尼于2017年3月获批在中国上市，用于BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。一项入组675例患者的研究表明维莫非尼显著提高了患者的总体缓解率（ORR，由9%增至57%），延长了患者的中位无进展生存期（PFS，由1.6个月延长至6.9个月，P＜0.001）和总生存期（OS，由9.7个月延长至13.6个月，P=0.0008）[3]。Si等[4]针对中国BRAF V600突变阳性晚期黑色素瘤Ⅰ期研究中纳入46例中国初治以及复治晚期黑色素瘤患者，结果显示维莫非尼在中国患者中的疗效ORR为52.2%，中位PFS为8.3个月，中位OS为13.5个月，且安全性可控。
表1维莫非尼单药在晚期黑色素瘤中应用的主要研究[5]
此外，FDA于2013年5月批准继维莫非尼后的另一种BRAF抑制剂达拉非尼上市。部分BRAF抑制剂单药治疗患者在半年至一年后出现耐药，研究表明BRAF抑制剂的耐药机制主要包括：上游NRAS基因突变活化、下游MEK或ERK基因突变活化等，继而导致疾病进展。
04.达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF阳性突变黑色素
基于单药治疗出现耐药的现象，采用联合疗法可能能够更广泛持久地抑制MAPK通路的激活。因此，FAD于2014年批准达拉非尼（BRAF抑制剂）联合曲美替尼（MEK抑制剂）治疗BRAF V600E/K突变型转移性黑色素瘤。同时，2019年12月，国家药品监督管理局宣布，达拉非尼和曲美替尼联合治疗药物在中国获批上市，适用于治疗BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤。
2017年9月发表于新英格兰杂志上的一项研究针对达拉非尼联合曲美替尼对III期BRAF V600突变黑色素瘤患者的术后效果进行评估。该项研究共纳入870名完成手术的III期BRAF V600突变黑色素瘤患者，随机将其分为两组，联合治疗组患者接受达拉非尼（150mg，每日两次）联合曲美替尼（2mg，每日一次）治疗（n=438）；对照组患者接受两片匹配的安慰剂治疗（n=432），持续12个月，平均随访期为2.8年。结果表明联合治疗组3年无进展生存率为58%，对照组为39%（95%CI，0.39-0.58；P＜0.001）。联合治疗组3年总生存率为86%，对照组为77%，且未发生严重安全事件[6]。
图2III期BRAF V600突变黑色素瘤患者3年无进展生存率和总生存率
2019年7月发表于新英格兰杂志上的另一项研究纳入563名BRAF阳性突变黑色素瘤患者接受达拉非尼（150mg，每日两次）联合曲美替尼（2mg，每日一次）治疗，并将其随机分为COMBI-D组（n=211，主要观察无进展生存期）及COMBI-V组（n=352，主要观察总生存期），平均随访期为22个月（0-76月）。结果表明COMBI-D组4年无进展生存率为21%（95%CI，17-24），5年无进展生存率为19%（95%CI，15-22）；COMBI-D组4年总存率为37%（95%CI，33-42），5年总生存率为34%（95%CI，30-38）。109名患者出现完全缓解，5年总生存率达71%（95%CI，62-79）[7]。
图3 BRAF阳性突变黑色素瘤患者无进展生存率和总生存率
05.小结
BRAF基因突变在黑色素瘤中起着至关重要的作用，针对检出BRAF V600突变的患者进行BRAF抑制剂单药或联合MEK抑制剂治疗均具有较好的临床疗效。因此，及时进行BRAF基因检测有助于评估患者是否需要使用靶向药物，制定精准治疗方案。
参考文献
[1]毛爱迪,陈爱军,王萍.恶性黑色素瘤治疗最新研究进展[J].重庆医学,2021,50(20):3581-3585.
[2] 赵辨.中国临床皮肤病学[M].第2版.南京:江苏科技技术出版社,2017.
[3] McArthur GA, Chapman PB, Robert C, et al. Safety and efficacy of vemurafenib in braf (v600e) and braf (v600k) mutation-positive melanoma